İmikimod ile uyarılmış fare psöriazis modelinde sistemik ursolik asit kullanımının tedavi edici etkisi
Tezin Türü: Tıpta Uzmanlık
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Sivas Cumhuriyet Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Dahili Tıp Bilimleri Bölümü, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2021
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: FEYZA FERAH
Danışman: Rukiye Yasak Güner
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Psöriazis genetik ve çevresel faktörlerden etkilenen, keratinositlerin aktivasyonu ve hiperproliferasyonu ile karakterize, kronik, immün sistem aracılı enflamatuar bir deri hastalığıdır. Th1 ve Th17 sitokinleri psöriazis patogenezinde ana rol oynar. Psöriazis lezyonlarında proinflamatuar sitokinlerde artış (TNF-α, IFN-γ, IL-6, IL-8, IL-12, IL-17, IL-18, IL23) ve antiinflamatuar sitokinlerde azalış (IL-10, IL-4) görülür. Küçük bir molekül olan ursolik asit (UA) insan diyetinde çoğu zaman yer alan bitkilerde bulunan bir karboksilik asittir. UA Th17 maturasyonu ve matür Th17'den IL-17 salınımında görevli RORγ'nın güçlü ve seçici bir inhibitörüdür. RORγ bir nükleer hormon reseptörüdür ve ligand bağlama bölgesi olduğu için ilaç hedefi olabilecek bir moleküldür. Psöriazis patogenezinde ana rol oynayan Th17 ve Th17'den IL-17 salınımını baskılayacak RORγ inhibitörleri bu hastalıkta umut vaat etmektedir. UA hayvanlarda ve insanlarda, topikal ve oral yolla kullanılmış, iyi tolere edilmiş ve güvenlik aralığı geniş bir ajandır. Ayrıca güçlü hepatoprotektif, anti-tümör, anti-inflamatuar etkileri vardır. Bu nedenle digoksin, azol türevi antifungaller ve birçok difenilpronamid bileşiği gibi diğer RORγ inhibitörlerinden üstünlüğü vardır. Bu bilgiler doğrultusunda çalışmamızda psöriazis fare modeli oluşturulup, UA model oluşum süreci ve model oluştuktan sonra olmak üzere 2 ayrı kategoride, farklı dozlarda kullanılarak, UA'in psöriaziste tedavi edici etkinliğini araştırmak amaçlanmıştır. 56 adet, dişi, 16-18 haftalık BALB/c tipi fare kullanılmıştır. Fareler rastgele 10 gruba (her grupta 6 fare, negatif ve pozitif kontrol gruplarında 4 tane olacak şekilde) ayrılmıştır. Negatif kontrol grubunda ki 4 fare hariç 52 fareye psöriazis benzeri model oluşturmak için sırt derileri çalışmadan yaklaşık 24 saat önce traşlanmış ve traşlanan alana %5 imikimod krem 8 gün boyunca, günde 1 defa 20mg/cm2 olacak şekilde uygulanmıştır. 4 gruba imikimod uygulama süresince, 4 gruba imikimod ile psöriazis modeli oluşturulduktan sonra sırasıyla 2mg/kg/hafta intraperitoneal (i.p) metotreksat, 50mg/kg/gün i.p ursolik asit, 100mg/kg/gün i.p ursolik asit, 150mg/kg/gün i.p ursolik asit verilmiştir. Gruplar histopatolojik ve immünhistokimyasal boyamalarla (TNF-α, IL-17) tedavi etkinliği açısından karşılaştırılmıştır. Çalışma sonunda farklı dozlarda sistemik UA kullanımı histopatolojik ve immünhistokimyasal bulgularda referans ilaç kadar iyileşme sağlamıştır. IL-17'nin baskılanmasında, yüksek dozlarda referans ilaçtan daha etkin olmuştur. Anahtar kelimeler: Psöriazis, ROR γ inhibitörleri, ursolik asit